- Bi-allelic Mutations in KLHL7 Cause a Crisponi/CISS1-like Phenotype Associated with Early-Onset Retinitis Pigmentosa [2]
- Sindrome di Crisponi in Pillole di Laura Crisponi [3]
- Associazione Retinite Pigmentosa Sardegna [4]
- Associazione Sindrome di Crisponi pagina ufficiale Facebook [5]
Alla ricerca di nuovi geni implicati nella sindrome di Crisponi/CISS1 ? Nuove associazioni con la Retinite Pigmentosa? di Emanuela Serra & Laura Crisponi
Un altro passo avanti per la ricerca sulla Sindrome di Crisponi. Ogni volta che viene annunciata una nuova pubblicazione, tanto orgoglio e tanta gioia per le famiglie ed i FarfaVolontari . Non possiamo certo nascondere che queste emozioni sono seguite per tutti noi da tante domande.
Per questo motivo, Laura mi ha raccontato questo impegnativo percorso in parole semplici.Ciao Laura, come prima cosa complimenti per questo nuovo piccolo traguardo. L’articolo pubblicato nella prima settimana di Luglio dall’American Journal of Human Genetics parla di Sindrome di Crisponi e Retinite Pigmentosa. Ci puoi raccontare con parole semplici le novità?
Questa nuova scoperta apre la strada ad una nuova indagine per capire se esista o meno un collegamento funzionale tra i due geni, il CRLF1 [7] ed il KLHL7. [6]Al momento non abbiamo una risposta ma ci stiamo lavorando.
Scorrendo l'articolo si vedono nuove sigle e diversi possibili sviluppi. Ci puoi raccontare con parole semplici le novità?
Per raggiungere questo traguardo, abbiamo impiegato la tecnologia del Sequenziamento Esomico [8], che rappresenta il miglior approccio oggi disponibile per identificare geni coinvolti in patologie rare. Fino a qualche anno fa i test genetici per l’identificazione di nuovi geni malattia consistevano nel sequenziamento di un singolo gene (o di un circoscritto pannello di geni) tramite la metodica conosciuta come sequenziamento Sanger. L’avvento delle nuove tecnologie di sequenziamento (Next Generation Sequencing – NGS), tra cui il sequenziamento esomico (whole exome sequencing in inglese) ha trasformato lo studio della genetica delle malattie umane portando ad un’epoca di produttività senza precedenti.
E i risultati degli studi che utilizzano questi approcci stanno rivelando come le malattie monogeniche in realtà siano più complesse di quanto si pensasse fino a poco tempo fa.
Sicuramente questi aspetti verranno approfonditi in seguito nel prossimo articolo a proposito del Progetto Trattamento Ambientale.
E i risultati degli studi che utilizzano questi approcci stanno rivelando come le malattie monogeniche in realtà siano più complesse di quanto si pensasse fino a poco tempo fa.
Quindi quali sono le premesse e quali sono i potenziali prossimi passi?
Possiamo sicuramente dire che abbiamo aggiunto nuovi pezzi al puzzle di questa sindrome e piano piano, con l’estensione dello studio, sarà possibile comprendere meglio le cause della malattia, le vie e le interazioni in cui sono coinvolte e agiscono le proteine codificate dai geni CRLF1 e KLHL7. Questo porterà alla possibilità di individuare nuovi bersagli terapeutici al fine di ottenere una gestione ed un trattamento ottimale della malattia.
Tantissimo lavoro alimentato da una grande rete di relazioni. La prima cosa che mi ha impressionato di questa pubblicazione è il numero delle persone coinvolte in questa ricerca. Chi sono gli attori principali e no di questo nuovo passo in avanti?
In primis tutte le famiglie coinvolte che hanno dato la loro disponibilità per questo studio. Quindi il nostro gruppo che lavora presso l’Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica del CNR di Cagliari, [9] in collaborazione con il gruppo Biosciences del CRS4 di Pula [10]che ci ha aiutato con l'analisi bioinformatica dei dati di exome sequencing, il gruppo storico tedesco dell’Università di Munster col quale abbiamo identificato il gene CRLF1 e tanti clinici, soprattutto colleghi turchi che ci hanno inviato i campioni con sospetto quadro clinico di Sindrome di Crisponi.
E poi l’Associazione Sindrome di Crisponi e Telethon che hanno finanziato questo studio e senza il cui contributo sarebbe stato impossibile raggiungere questi risultati.
E poi l’Associazione Sindrome di Crisponi e Telethon che hanno finanziato questo studio e senza il cui contributo sarebbe stato impossibile raggiungere questi risultati.
Quindi il lavoro di squadra in primo piano come sempre ...
Assolutamente si! Il successo di un progetto si raggiunge solo con una squadra affiatata, dove tutti i componenti danno il massimo in vista di un obiettivo comune. Ci sono diverse sfide da affrontare. Per i clinici selezionare casi con un fenotipo clinico molto dettagliato e preciso e quanto più possibile simile al modello in studio. Per i bioinformatici ottenere dati di qualità col minor numero di artefatti possibile, considerato anche l’enorme mole di dati prodotti con l’exome sequencing. Per i genetisti, interpretare propriamente il significato delle varianti identificate. E poi il confronto continuo tra tutti al fine di mettere insieme tutti i pezzi per raggiungere il risultato di trovare una tesi scientificamente valida per spiegare il fenotipo in esame.
Nell’articolo è evidente il lavoro di squadra ma anche la possibilità di poter interagire a livello internazionale. Quanto è importante potersi mettere in contatto con “il mondo” in questo tipo di ricerca?
Abbiamo visto quanto sia rarissima la Sindrome di Crisponi, con pochissimi casi identificati in tutto il mondo. L’exome sequencing è un approccio potente per l’identificazione di mutazioni associate a patologie, ma richiede un certo numero di casi (4-10), seppur ristretto, con fenotipo clinico omogeneo. Pertanto è fondamentale la collaborazione con clinici di diversi paesi per la raccolta di questa casistica.
Ci puoi dire qualcosa sulla Retinite Pigmentosa, è ereditaria? Che implicazioni per gli studi sulla Sindrome di Crisponi?
Con l’espressione retinite pigmentosa ci si riferisce a un gruppo di malattie ereditarie della retina che provocano perdita progressiva della vista fino ad arrivare, nei casi più gravi, alla cecità totale. L’età di insorgenza è molto variabile. Al momento si conoscono un centinaio di geni che – se mutati – possono essere coinvolti nell’insorgenza della malattia.
Sono possibili varie modalità di trasmissione: Autosomica Dominante [11]; Autosomica Recessiva [12]; Eredità Legata alla X [13]. In alcuni casi la malattia si trasmette in modo sporadico, senza che siano presenti alterazioni genetiche in altri membri della famiglia.
Sono possibili varie modalità di trasmissione: Autosomica Dominante [11]; Autosomica Recessiva [12]; Eredità Legata alla X [13]. In alcuni casi la malattia si trasmette in modo sporadico, senza che siano presenti alterazioni genetiche in altri membri della famiglia.
Con questo lavoro abbiamo trovato in modo del tutto casuale un nuovo gene implicato in una forma simil-Sindrome di Crisponi e che, lavori precedenti, hanno collegato ad una forma di Retinite Pigmentosa. [14] Questo ci ha spinto a verificare se anche in questi casi vi fosse il coinvolgimento retinico e così è stato. A questo punto sarà importante valutarlo anche nei casi di Sindrome di Crisponi con mutazioni nel gene CRLF1.
Attualmente i paesi con il più alto numero di casi diagnosticati di Sindrome di Crisponi sono Italia (in particolare la Sardegna), Turchia e Spagna, più qualche altro caso isolato in altri paesi. Pensi che l'ambiente possa in qualche modo influenzare la frequenza più alta dei casi in queste regioni? Se si quanto ed in che modo.
I paesi più coinvolti sono quelli del bacino del Mediterraneo e si può ipotizzare che l’ambiente ne influenzi in qualche modo l’incidenza, attraverso il cosiddetto meccanismo di selezione. Questo conferisce a soggetti eterozigoti quindi portatori di tratti recessivi, il vantaggio di sopravvivere in un particolare ambiente. Un po’ come è successo in Sardegna per la Talassemia dove la condizione di eterozigosi dei portatori ha rappresentato un vantaggio quando la malaria era endemica nell’isola. Per questo motivo, nel corso dei secoli la selezione naturale ha favorito una frequenza piuttosto elevata della mutazione associata a microcitemia, nonostante la letalità in omozigosi.
Studi futuri potranno forse aiutare a identificare le cause selettive che possiamo al momento solo ipotizzare abbiano contribuito a rendere più alta la frequenza della sindrome di Crisponi in quest’area geografica.
E’ anche vero che essendo questa patologia caratterizzata da problemi di termoregolazione, l’ambiente può, con cambiamenti della temperatura, influenzarne il quadro clinico sulla base di una componente genetica che può essere diversa da caso a caso. Pertanto potrebbe succedere che in paesi con clima differente l’espressione del quadro clinico sia anch’essa differente e di conseguenza il numero dei casi sottostimato.
Studi futuri potranno forse aiutare a identificare le cause selettive che possiamo al momento solo ipotizzare abbiano contribuito a rendere più alta la frequenza della sindrome di Crisponi in quest’area geografica.
E’ anche vero che essendo questa patologia caratterizzata da problemi di termoregolazione, l’ambiente può, con cambiamenti della temperatura, influenzarne il quadro clinico sulla base di una componente genetica che può essere diversa da caso a caso. Pertanto potrebbe succedere che in paesi con clima differente l’espressione del quadro clinico sia anch’essa differente e di conseguenza il numero dei casi sottostimato.
Questo spiegherebbe il fatto che la bambina del Progetto Trattamento Ambientale attualmente vive con una qualità della vita nettamente più alta che in Sardegna. Magari fosse nata in un ambiente più freddo non avrebbe mai avuto una diagnosi di Sindrome di Crisponi ? Sarebbe una bimba con difficoltà alimentari - scoliosi - e particolari problemi alle mani - reflusso etc ma le rare crisi ipertermiche non giustificherebbero la diagnosi ?
Si la terapia ambientale in questo caso influisce molto sulla qualità della vita della bambina, anche se la diagnosi di Sindrome di Crisponi, essendo appunto una sindrome, viene fatta sulla base di diversi elementi.
Sicuramente questi aspetti verranno approfonditi in seguito nel prossimo articolo a proposito del Progetto Trattamento Ambientale.
Come siete arrivati al possibile parallelo tra Sindrome di Crisponi e Retinite Pigmentosa?
In realtà è stata una scoperta casuale. Avendo a disposizione una casistica di circa 20 bambini riferiti con sospetto clinico di Sindrome di Crisponi ma negativi a mutazioni nel gene CRLF1, ci siamo focalizzati esclusivamente sul fenotipo neonatale. Questo ci ha permesso di selezionare dei casi altamente omogenei dal punto di vista fenotipo e molto simili al quadro classico di Sindrome di Crisponi, e di identificare così lo stesso gene KLHL7 coinvolto in entrambe le forme, Sindrome di Crisponi e retinite pigmentosa.
Una domanda che nasce spontanea e forse che viene ripetuta spesso: Ma la Sindrome di Crisponi e la Sindrome CISS sono la stessa cosa ? si basano sullo stesso gene ma noi conosciamo anche personalmente la versione che ci dice che c'è qualcosa di più nella Sindrome di Crisponi che nella CISS non c'è.
Ormai è chiaro che la Sindrome di Crisponi e la Sindrome della Sudorazione Indotta da Freddo Tipo I, entrambe dovute a mutazioni nel gene CRLF1, non siano entità distinte ma una singola entità clinica con diversi livelli di gravità, riportate inizialmente rispettivamente per il fenotipo neonatale e quello evolutivo.
Originariamente nella Sindrome della Sudorazione Indotta da Freddo tipo I non sono state riportate le crisi ipertermiche durante l’epoca neonata presenti nella Sindrome di Crisponi. Questo ha tratto un po’ in inganno facendo pensare che si trattasse di malattie diverse ma dovute a mutazioni nello stesso gene CRLF1.
In realtà uno studio retrospettivo ha chiarito che anche in questa sindrome, cosi come nella sindrome di Crisponi, le crisi ipertermiche in epoca neonata erano presenti seppur con differenti livelli di gravità.
Ma magari non erano così importanti tanto da giustificare il fatto di ignorarle ?
Non sappiamo, magari sono state interpretate in modo diverso.
Pensi sia importante fare specifici controlli dal punto di vista dei sintomi tipici della RP anche nei nostri ragazzi e bimbi ?
Assolutamente si credo sia una cosa da valutare e ai prossimi controlli verrà proposto.
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Si tratta di uno studio internazionale e multicentrico che coinvolge diverse figure professionali.
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Il vostro Istituto negli anni è diventato un centro di riferimento per la diagnosi genetica della Sindrome di Crisponi, ricevendo costantemente richieste di analisi genetiche per pazienti con sospetto clinico. Questo ci ha permesso di selezionare una casistica di circa una ventina di casi con fenotipo simil-Sindrome di Crisponi ma senza alterazioni nel gene CRLF1.
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Ormai è chiaro che la Sindrome di Crisponi e la Sindrome della sudorazione indotta da freddo tipo I, entrambe dovute a mutazioni nel gene CRLF1, non siano entità distinte ma che si tratti di una singola entità clinica con diversi livelli di gravità, riportate inizialmente rispettivamente per il fenotipo neonatale e quello evolutivo.
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L’ambiente può avere un ruolo nell’influenzare l’espressione clinica della malattia, in quanto associata a problemi di termoregolazione, con pesanti ripercussioni sulla qualità della vita dei pazienti e delle loro famiglie.
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Questo studio ha aperto nuovi scenari tra cui un possibile coinvolgimento della retina nel fenotipo Sindrome di Crisponi, ma ancora tutto da valutare.
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Il successo di questo lavoro impegnativo, alla scoperta delle cause genetiche della Sindrome, è come spesso succede legato ad un eccezionale lavoro di squadra e alla sinergia tra le diverse figure professionali che vi sono coinvolte.
